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Le blog des Bactéries et de l'Evolution

Quand la trisomie protège de certaines tumeurs

23 Janvier 2008 , Rédigé par Benjamin Publié dans #Divers Sciences

En général, l'homme possède 23 paires de chromosomes (et si j'écris "en général, c'est pour éviter l'écueil que représente le terme "normalement" dans ce genre de contexte), dont une paire de chromosomes sexuels (X ou Y) et 22 paires "d'autosomes" (les autres). Lors  de la fécondation, chaque gamète apporte 23 chromosomes, soit un de chaque paire (c'est le lot haploïde); il arrive cependant  qu'un chromosome surnuméraire échappe au processus de séparation des paires, la méiose. L'oeuf fécondé comporte alors 3 chromosomes au lieu d'une paire, d'où l'appellation "trisomie". Bien sûr, la présence d'un chromosome en trop n'est pas sans conséquences, sinon la méiose n'existerait pas sous sa forme actuelle, contrôlée et régulée. Pour imaginer les désordres causés par un trop grand nombre de gènes, imaginez sur le chromosome 21, alors présent en trois exemplaires, un gène A dont l'expression est constante: dans la cellule, la quantité de la protéine correspondante sera multipliée par 1,5. Il existe également des effets sur la régulation des gènes: un gène B en excès peut par exemple "voler" à un gène C les protéines d'activation qu'ils partagent; il en résultera une moindre expression du gène C et donc une moindre quantité de protéine C. Pour ces raisons, la plupart des trisomies possibles sont rapidement fatales à l'embryon; seules les trisomies des chromosomes 8, 13 et 21 sont viables chez l'homme, et sont donc les seules connues*.

caryotype-Tri21.png

Dans la suite, nous nous intéresserons à la trisomie 21 (connue sous le nom de Down's syndrome par les Anglais ou Down syndrome par les Américains), décrite par John Langdon Down en 1866 et dont la cause chromosomique fut élucidée par Jérôme Lejeune en 1958. Sur le caryotype d'un patient atteint de trisomie 21 (figure ci-dessus), vous remarquerez les trois exemplaires du chromosome 21. Il s'agit de la trisomie la plus fréquente, peut-être à cause de la petitesse du chromosome 21 (les autosomes sont classés par taille décroissante de 1 à 22). Pour cette raison, et aussi parce que les autres trisomies sont souvent fatales en bas âge ou in utero, la trisomie 21 est l'objet de nombre d'études scientifiques. Ces études ont en général pour but d'en détailler les symptomes, de comprendre ses causes, et éventuellement de proposer des thérapies.  Par exemple, ces deux études épidémiologiques menées sur des populations de trisomiques suggèrent un impact de cette maladie génétique sur l'occurence de certaines tumeurs, ces proliférations anarchiques de cellules  consituant ou pouvant évoluer en un cancer. Certaines tumeurs surviennent plus fréquemment chez les trisomiques 21, comme les leucémies et les lymphomes, qui sont des proliférations de certaines cellules sanguines, les globules blancs. En revanche, les trisomiques semblent moins touchés par les tumeurs du système nerveux, des épithéliums (notamment digestifs ou épidermique), des reins, bref, les tumeurs dites "solides" car elles ont une cohésion que n'ont pas les globules blancs d'une leucémie.

Ces différences sont probablement génétiques (excès de gènes suppresseurs de tumeurs ou au contraire de gènes augmentant la susceptibilité), mais comme le soulignent les auteurs, un individu trisomique peut ne pas être exposé aux mêmes facteurs environnementaux qu'un individu non trisomique. Avant d'interpréter ces statistiques à la lumière de la génétique seule, il conviendrait donc d'éliminer ce biais.

A la suite des ces études épidémiologiques, d'autres chercheurs se sont penchés sur la biologie moléculaire du lien entre trisomie et tumeurs, et ont publié leurs résultats dans cet article (paru récemment dans Nature, et commenté dans la même revue). Dans cette étude, les auteurs ont utilisé un modèle de trisomie et un modèle de tumeur digestive chez la souris. En effet, bien des mécanismes sont à l'oeuvre pour engendrer l'effet observé par l'épidémiologiste; il existe plusieurs types de trisomie et bien plus encore de types de tumeurs. Pour élucider ces mécanismes, il convient donc de simplifier le système au maximum (une trisomie, un type de tumeur). Ensuite, à la condition d'avoir reproduit l'effet observé au départ, même partiellement, on peut enfin procéder à la recherche des mécanismes. En sciences, une telle représentation simplifiée de la réalité est appelée un "modèle", et en génétique requiert un grand nombre d'astuces. Comme il est hors de question de soumettre un humain à ce genre de manipulations, on utilise la souris. Or, la trisomie 21 n'existe pas chez la souris, qui d'ailleurs n'a pas le même nombre de chromosomes que nous, ni tout à fait les mêmes gènes! Un modèle de trisomie 21 chez cet animal consiste donc à introduire dans son génome une copie supplémentaire de 100 gènes ayant des othologues (équivalents) sur le chromosome 21 humain. La souris obtenue répond au joli nom de Ts65Dn et présente effectivement certains caractères phénotypiques de trisomie. Le modèle de tumeur est fourni par une autre souris chez laquelle une des deux copies du gène APC est inactivée; chez ce mutant des tumeurs se forment spontanément et en nombre le long de l'intestin. On peut évaluer la pertinence de ce modèle en considérant qu'une mutation du gène APC est effectivement responsables de cancers digestifs chez l'homme. Disposant de ces deux modèles génétiques, les auteurs n'ont eu qu'à croiser les deux types de souris pour observer l'influence de la trisomie sur la fréquence des tumeurs digestives. Effectivement, pour les modèles de souris utilisés, la trisomie "artificielle" réduit de 44%** le nombre de tumeurs digestives. Le phénomène de départ ayant été reproduit, le modèle est donc validé et permet de rechercher au moins un des mécanismes qui en sont à l'origine. D'autre part, il montre que des causes génétiques sont effectivement à l'oeuvre, et pas seulement des causes environnementales.

Après avoir vérifié que la diminution du nombre de tumeurs était bien liée à la trisomie de la souris, les auteurs ont utilisé d'autres souris, Ts1Rhr, chez lesquelles seulement 33 gènes étaient présents en trois exemplaires, au lieu des 100 de Ts65Dn. Là encore, ces gènes furent suffisants pour reproduire des phénotypes associés à la trisomie et réduire le nombre de tumeurs de 26%. A l'opposé, les souris Ms1Rhr,  ne possédant qu'un exemplaire de chacun de ces 33 gènes (une sorte de monosomie), et également mutées dans le gène APC, voyaient leur nombre de tumeur doubler par rapport aux souris mutées uniquement dans le gène APC (possédant donc deux exemplaires de ces 33 gènes). Il semble donc que ces 33 gènes participent au phénomène de réduction du nombre de tumeurs par un effet dépendant de leur nombre, "dose-dépendant" et bidirectionnel.

Enfin, parmi les 33 gènes de cette sous-sélection, ETS2 attira l'oeil des scientifiques: il avait déjà été relié au cycle cellulaire et à la formation de tumeurs. En n'inactivant que ce gène chez des souris mutées dans ACP et possédant soit deux soit trois copies des 33 gènes sus-cités, les auteurs observèrent que le nombre de tumeurs était toujours inversement corrélé au nombre de copies de ETS2 fonctionnelles dans le génome, et à la quantité d'ARN messager issu de ce gène. Il semble donc que l'effet protecteur contre les tumeurs proviennent au moins en partie du gène ETS2, et ce par le simple effet de son sur-dosage dans les cellules.

Ces travaux me paraissent un bon exemple de passage de l'épidémiologie à la biologie moléculaire, et, peut être un jour, à la médecine. Tout ceci nécessite encore du travail, notamment quant aux mécanisme sd'action du gène ETS2 (qui semble impliqué dans la formation d'autres tumeurs), au passage à l'homme, mais ces premiers résultats constituent une piste pouvant mener à un traitement contre certains cancers. Vous aurez sans doute noté le caractère "réductionniste" de ces travaux, qui tendent à l'élucidation du rôle d'un seul gène. Cela ne signifie pas pour autant que les interactions des gènes entre eux et l'environnement n'ont pas de rôle dans la protection des patients trisomiques contre ces tumeurs.


*
J'ai écarté les cas de trisomie touchant les chromosomes sexuels, qui consitituent un cas à part. C'est néanmoins l'occasion de rappeler que les cellules d'une femme fonctionnent avec deux chromosomes X, celles des hommes avec un seul. Qu'en est-il des effets que j'ai évoqués plus haut quant au dosage des gènes? En réalité, un chromosome X est inactivé chez la femme. Chez d'autres espèces, c'est l'unique chromosome X mâle qui voit son activité multipliée par deux.

**Ne vous attachez pas trop aux statistiques, chaque expérience concerne 10 ou 20 souris; avec la variabilité individuelle, le pourcentage de réduction du nombre de tumeurs pourra par exemple varier de 44% à 48%... De toutes façons, à ce degré de bricolage génétique, peu importe le chiffre exact, tant que l'effet est bien là et l'ordre de grandeur aussi.


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Benjamin 24/01/2008 18:03

La clef est dans le terme "en général". Aucun des deux mécanismes que j'ai avancés ne se voulait être une loi générale, c'était juste les deux manières les plus simples d'expliquer comment une copie surnuméraire pouvait entraîner des désordres dans la cellule; les deux mécanismes sont probablement vrais tous les deux.Il existe une multitude de facteurs de transcription, certains très spécifiques, d'autres généralistes, tous ne sont pas limitants à tout instant dans la cellule.Une preuve qui figure dans ce billet, c'est que si l'on ajoute une copie de ETS2 dans le génome d'une souris, il y a plus d'ARN messager transcrit.

Xavier Charolais 24/01/2008 17:04

Ce billet est très intéressant mais je reste un peu septique sur les explications que tu proposes pour expliquer les méfaits de la trisomie.Par exemple si une copie surnuméraire du gène est présente et que le gène est par conséquent 1,5 fois plus exprimé, cela signifie que les facteurs de transcription ne sont pas limitants. Et juste après tu fais l'hypothèse que la séquestration de facteurs de transcription par ces nouveaux lieux de fixation pourraient entrainer des problèmes de dérégulations. Cela signifierait donc que en général les facteurs de transcriptions sont en nombre limitants