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Le blog des Bactéries et de l'Evolution

Quand les virus protègent des bactéries

9 Août 2007 , Rédigé par Benjamin Publié dans #Microbiologie

Les herpesviridae (ou herpèsvirus, sans espace) sont des gros virus à ADN s’attaquant aux mammifères. Les représentants de cette famille, que l’on divise en trois sous-familles alpha, bêta et gamma, provoquent des maladies bien connues comme les herpès, diverses mononucléoses, la varicelle ou encore le sarcome de Karposi.

Ces virus partagent avec le VIH et les bactériophages lysogènes, parmi bien d’autres, la possibilité de provoquer des infections aigues ou des infections latentes (cette latence est à la racine même du mot herpès). Dans la phase aigue, les virus se multiplient dans les types cellulaires qui leur sont spécifiques ; ainsi, certains herpèsvirus se multiplient dans les cellules de la peau, d’autres dans les cellules du sang… C’est cette multiplication qui est à l’origine des symptômes observés : lésions cutanées, rougeurs, fièvre, etc. Dans la phase de latence au contraire, les virus restent dans les cellules de leur hôte sans s’y multiplier (ou alors à un rythme moins soutenu). Un  coup de fatigue, de stress, bref, un passage à vide du système immunitaire, peuvent permettre la réactivation du virus et son passage en phase aigue (chez une de mes connaissances, cela se produisait toutes les veilles de rentrée scolaire).

Dans l’article dont il est question ici, des chercheurs ont utilisé un modèle d’infection latente chez la souris, au moyen du virus gamma-HV68. En étudiant les modalités moléculaires de la réactivation du virus, les auteurs ont remarqué que tous les macrophages prélevés chez leurs souris étaient activés. En effet, ces globules blancs chargés de détruire les microbes doivent être activés pour remplir leur mission. Cette activation consiste en des modifications de leurs structures cellulaires qui les rendent capables d’avaler et de détruire des bactéries, des virus... Les macrophages sont également des acteurs essentiels de la réponse immunitaire innée, celle qui ne passe pas par des anticorps et qui ne nécessite donc pas « d’apprentissage » du système immunitaire. En d’autres termes, les macrophages reconnaissent les virus et les bactéries grâce à des signatures peu spécifiques (comme certaines protéines de surface chez les bactéries), et non grâce aux antigènes très spécifiques de chaque microbe. Compilant les deux informations (les macrophages sont le premier rempart contre les infections ; une infection latente due à un herpèsvirus les active), les auteurs mesurèrent donc la mortalité de ces mêmes souris après leur avoir inoculé la bactérie pathogène Listeria monocytogenes, enfin, dans les conditions un peu poussées où la bactérie est pathogène pour la souris. Surprise (ou non), les souris avec une infection virale latente survivent plus longtemps à l’infection que les souris n’ayant jamais rencontré le virus. Mieux, cet effet est absent juste après l’inoculation du virus, présent dès 4 semaines, dure au moins jusqu’à 12 semaines, est maximal au bout de 8 semaines. Ceci suggère donc que le virus confère une protection vis-à-vis de Listeria, mais que pour cela il doit avoir été installé depuis un certain temps  Les auteurs testèrent de la même manière la survie à Yersinia pestis. Cette expérience me plaît beaucoup plus, car si vous avez suivi les billets précédents, vous savez que Y. pestis est un pathogène naturel des rongeurs. De plus, cette bactérie est suffisamment éloignée de L. monocytogenes (pour vous en convaincre, Yersinia est à Gram négatif et Listeria à Gram positif) pour que les résultats soient généralisables. De fait, l’infection virale latente protège les souris contre la peste!

Cet effet est-il propre au virus gamma-HV68, ou est-il généralisable à toutes les infections latentes ? Les auteurs ont reproduit les mêmes effets de protection avec un herpèsvirus de la sous-famille bêta, mais non avec un herpèsvirus de la sous-famille alpha. C’est là que ce situe la mauvaise nouvelle : en admettant que ces résultats soient transposables chez l’homme, ils signifient que l’herpès « classique », qui est un herpèsvirus de type alpha, ne protègerait pas des infections futures via l’activation permanente des macrophages. La raison en est que ces virus s’abritent dans les neurones et non dans les cellules sanguines ou des muqueuses, et donc ne permettent pas l’activation chronique des macrophages.

Ces virus latents ne sont pas complètement silencieux; il serait plus juste de dire que la latence est une phase où la charge virale est sous le contrôle du système immunitaire. Ainsi, le mécanisme probable de la protection conférée passerait par les réactivations répétées d'un petit nombre de virus susceptibles d'activer les lymphocytes mémoire (donc l'immunité adaptative), qui à leur tour secrètent des signaux activateurs pour les macrophages (l'interféron gamma, pour les spécialistes). Ce phénomène est quasiment continu dans le cas des virus latents, ce qui expliquerait l'ampleur de l'activation des macrophages.

Les auteurs invoquent dans leur titre une relation symbiotique entre le virus à l’état latent et son hôte ainsi mieux préparé à combattre des infections bactériennes. Le terme de « symbiose » signifie dans ce contexte que les partenaires de cette association en tirent mutuellement bénéfice. C’est tout à fait raisonnable, si l’on considère:
-du côté du virus, que l’infection latente est son seul moyen de persister à long terme dans un hôte;
-du côté de l’hôte, qu’en échange de quelques poussées virales il est en partie prémuni contre la peste!

Je voudrais toutefois nuancer ce propos, en commençant par une remarque qui illustre probablement ma naïveté en immunologie : l’activation chronique des macrophages par une infection latente semble protéger contre les infections bactériennes, et ce à travers des voies de signalisation relativement simples ; pourquoi l’évolution n’a-t-elle pas redécouvert un moyen d’activer chroniquement les macrophages? Un mammifère mutant dont les lymphocytes secrèteraient de l'interféron gamma en continu aurait un bel avantage évolutif, sans le coût de l'infection latente! Pour ma part, je ne peux m’empêcher de penser que cette activation chronique a nécessairement une contrepartie à long terme, comme par exemple un épuisement ou un déséquilibre du système immunitaire, une demande en énergie considérable, etc. Il est également possible que les effets protecteurs de l’infection chronique ne s’estompent à moyen terme, ce qui semble arriver chez la souris.

Quelques remarques pour et sur la forme:

Cet article décrit évidemment une découverte accidentelle, car les auteurs ne cherchaient initialement pas à tester l’influence de la latence sur la résistance aux infections bactériennes. C’est en testant l’influence de la latence sur certains paramètres immunologiques que l’idée leur est venue. Croyez-moi, beaucoup d’auteurs auraient dans la même situation reconstruit la logique présidant à leurs travaux, avec une belle phrase d’introduction du style :
« Les pauvres d’esprit qui nous servent de concurrents tentent de comprendre le système immunitaire avec des souris qui n’ont jamais vu un microbe (ils sont mignons avec leurs blouses blanches et leurs petits poings serrés), alors que nous, si. Dans le but de mieux comprendre la Vie dans son ensemble, nous avons donc fait exprès de créer des infections latentes chez la souris pour voir comment cela les préparait aux infections microbiennes. »
Je peux également faire plus policé (mais tout à fait synonyme):
« In the past years, extensive studies have greatly increased our knowledge about the immune system. However, because they used exceptionally healthy laboratory animals, the relevance of latent infection to the innate immune response might have been underestimated.  Herein we demonstrate that a latent infection by a herpesvirus can actually blah blah blah… »

Dans le cas présent, les auteurs commencent par admettre le caractère fortuit de leurs travaux:
« While investigating the role of interferons in controlling gamma-HV68 reactivation after intranasal infection, we noted that peritoneal macrophages from latently infected mice were uniformly activated. »
Ce n’est que dans la conclusion que la portée de ces travaux est justifiée:
« Our current understanding of cellular and molecular immunity is founded largely on studies in specific-pathogen-free mice that have not known herpesvirus infections. We now demonstrate that herpes- virus infection triggers systemic, profound immune modulation, with the potential to alter significantly the kinetics and nature of  host response to foreign antigens. »

Evidemment, je préfère cette approche. On y perd un peu en logique absolue, pour y gagner en démarche scientifique (et en en crédibilité !). Il me paraît plus important de savoir comment les auteurs ont décidé de creuser plus avant un résultat fortuit mais prometteur.


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Benjamin 12/08/2007 16:48

(merci Tom ^^)C'est exact, cela fait partie des conséquences à long terme (ça rentre dans les "déséquilibres du système immunitaire", mais je ne voulais pas trop rentrer dans les détails). Le problème n'est pas la production de macrophages, mais plutôt leur activation chronique.Dans le même ordre d'idées, notre système immunitaire est en réalité une délicate balance entre deux parties: la défense contre les virus et bactéries d'une part, de l'autre la défense contre les parasites (vers, etc.). Le fait que dans nos contrées occidentales nous ne sollicitions quasiment que la première partie expliquerait le nombre élevé de maladies auto immunes. Bref, tout ceci explicite un peu plus mes réserves quant à l'emploi du mot "symbiotique".

Tom Roud 12/08/2007 02:58

Merci pour ce billet vraiment fascinant...Pour ta remarque sur l'évolution, je me demande s'il y a un risque de maladie auto-immune si tu produis des macrophages en continu.

Timothée 09/08/2007 18:24

Dans le même genre, la plupart des modèles décrits dans les papiers que je lis sont concus en bassin (au moins en éco, moins en évo), et quand on se retrouve sur un modèle naturel, les résultats changent (sauf que nous, on perd les résultats intéressants obtenus en bassin)

Mais on l'a fait exprès ^^

Ceci dit vu les prévalences, développer des modèles herpès/toxoplasmose semble tenir la route